|
|
|
Лечение герпеса - препараты для лечения герпеса |
На протяжении всего XX столетия интерес к проблеме герпеса не ослабевал, но только в 1960-1970-е годы появились достаточно четкие представления о механизмах распространения и развития этого заболевания. Результатом этих исследований в 1974 году стало создание и внедрение в практику одной британской фирмой первого противовогерпетического препарата ацикловира, революционное значение которого для теории и практики противовирусной терапии было оценено в 1986 году Нобелевской премией по медицине.
С появлением этого и других противовирусных препаратов химиотерапия стала занимать ведущее место в лечении острой герпетической инфекции, протекающей с поражением центральной нервной и других систем, а также при герпесе новорожденных. Большое значение противовирусные средства имеют в лечении повторяющихся, рецидивирующих форм простого герпеса с поражением кожи, слизистых оболочек.
Ацикловир — первый синтезированный противогерпетический препарат. Чтобы понять механизм действия ацикловира, для начала необходимо вспомнить школьную программу по биологии. Известно, что нуклеиновые кислоты представляют собой цепь полинуклеотидов. Нас в первую очередь интересует ДНК, так как вы уже знаете, что вирус герпеса в качестве генома содержит именно эту нуклеиновую кислоту. В состав нуклеотидов ДНК входят четыре азотистых основания (аденин, гуанин, цитозин и тимин), углевод дезоксирибоза и один или несколько остатков фосфорной кислоты. Молекула ДНК представляет связанные между собой дезокси-рибонуклеотиды, и строительный материал она берет из клетки. Все молекулы ДНК клеток или вирусов построены по этому принципу и различаются в основном только по соотношениям и по последовательностям мо-нонуклеотидных единиц.
Ацикловир представляет собой искусственно созданный в лабораторных условиях аналог нуклеозида — гуанозина, состоящий из пуринового основания гуанина и углевода рибозы. Назовем его «псевдонуклеозид». При размножении герпесвирусов создание нового поколения вириОнов начинается с синтеза дочерних вирусных ДНК, и при этом ДНК синтезируются исключительно из нук-леозидов, находящихся в зараженной клетке. Поэтому при попадании в зараженную клетку «псевдонуклеозида» последний будет широко использоваться при построении дочерних ДНК, превращая их в нежизнеспособные подделки. В этом состоит оригинальный механизм подавления размножения герпесвирусов в зараженной клетке, и на этих принципах основывается современная химиотерапия герпесвирусных инфекций.
Гуанозин был взят для этой цели не случайно, так как он чаще (на 16%) других нуклеозидов встречается в молекуле ДНК вируса герпеса. Ацикловир проникает только в ту зараженную клетку, где происходит активное размножение вируса. К сожалению, в тех клетках, где вирус находится в «спящем» состоянии, найти к нему подход пока не удается. Для того чтобы ацикловир приобрел противовирусное действие, он еще должен прицепить к своей структуре три молекулы фосфата, и только тогда сможет превратиться в активную фор-му, которая называется фосфорилированный ацикловир, или трифосфат ацикловира. Этот процесс происходит только в зараженной клетке с активно размножающимся вирусом под действием вирусного фермента — ти-мидинкиназы. Тимидинкиназа герпесвирусов в тысячи раз быстрее, чем клеточная, связывается с ацикловиром, поэтому фосфорилированный ацикловир накапливается практически только в зараженных клетках (в остальных клетках его содержание не более 1%). Этим объясняется отсутствие цитотоксических, тератогенных и мутагенных свойств.
Но и это еще не все. Для того чтобы подавить образование новых вирусных частиц в зараженной клетке, активированный тимидинкиназой ацикловир взаимодействует с другим вирусным ферментом — ДНК-полимера-зой, которая ошибочно включает его вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в нужные участки новых вирусных ДНК. Таким образом, образуется «дефектная» (функционально неактивная) вирусная ДНК, и процесс сборки новых вирусных ДНК прекращается.
Основные достоинства ацикловира — выраженная противогерпетическая активность, малая токсичность и наличие различных лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, гель, суспензия, раствор для внутривенного введения), что позволяет широко и эффективно использовать его в медицинской практике.
Показания к применению:
♦ заболевания, вызванные ВПГ 1-го и 2-го типов и ВГЧ 3-го типа;
♦ профилактика инфекций, вызванных ВПГ и ВГЧ-3; в составе комплексного лечения при выраженном иммунодефиците, в том числе при ВИЧ-инфекции, и у пациентов, перенесших пересадку костного мозга;
♦ профилактика цитомегаловирусной инфекции после пересадки костного мозга.
Для местного применения в офтальмологии: кератиты и другие поражения глаз, вызванные ВПГ.
Для наружного применения: инфекции кожных по-кровов, вызванные ВПГ и ВГЧ-3.
Режим дозирования. Для лечения острых проявлений герпетической инфекции обычная доза таблетированной формы ацикловира для взрослых составляет 200 мг 5 раз в день, затем по 200 мг 4 раза в день в течение 2-3 недель. Детям в возрасте старше 2 лет препарат назначают в той же дозировке, что и взрослым. Курс лечения составляет 5-10 дней. Клиническими исследованиями установлено, что после приема ацикловира быстро проходят внешние симптомы болезни, улучшаются показатели состояния иммунной системы, в 5 раз увеличивается период ремиссии. Эффективность и безопасность ацикловира при длительном лечении инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса половых органов, были продемонстрированы во многих исследованиях, проведенных в течение последних 10-15 лет. Было также показано положительное влияние такого лечения и на психику больных.
Лекарственная форма в виде крема или 1%-го липосомального геля предназначена для наружного применения. Кремом обрабатывают герпетические поражения в области наружных половых органов 5 раз в день в течение 5-10 дней одновременно с пероральным приемом препарата. Противопоказанием для приема ацикловира является повышенная чувствительность. Следует отметить, что у 5-7% пациентов, страдающих герпесом, в процессе лечения развивается устойчивость к ацикловиру, а иногда он изначально не оказывает лечебного действия.
Побочное действие. При приеме внутрь: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кожная сыпь, головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, снижение концентрации внимания, галлюцинации (бред, видения), сонливость или бессонница, повышение температуры; редко — выпадение волос, нарушения со стороны показателей крови.
При внутривенном введении: острая почечная недостаточность, появление кристаллов ацикловира в моче, энцефалопатия (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги, сонливость, потеря сознания), воспаление вены в месте введения, тошнота, рвота.
При местном применении: ощущение жжения в месте прикладывания, заболевания глаз — поверхностный кератит, блефарит, конъюнктивит.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к ацикловиру и валацикловиру; при внутривенном введении — лактация (грудное вскармливание).
Беременность и лактация. Решение о применении ацикловира при беременности врач принимает в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Применение ацикловира в период лактации противопоказано (выделяется с грудным молоком).
Особые указания. Не рекомендуется применение при тяжелых нарушениях функции почек. Следует учитывать, что при применении ацикловира возможно развитие острой почечной недостаточности вследствие образования осадка из кристаллов ацикловира, что особенно вероятно при быстром внутривенном введении. При длительном применении ацикловира врач периодически назначает анализы мочи для того, чтобы контролировать функцию почек. Лечение больных пожилого возраста следует проводить при достаточном увеличении потребления воды и под наблюдением врача, так как у этой категории пациентов увеличивается период полувыведения ацикловира. При лечении генитального герпеса следует избегать половых контактов или использовать презервативы, так как применение ацикловира не предупреждает передачу вируса партнерам.
Ацикловир в виде лекарственных форм для наружного применения не следует наносить на слизистые оболочки полости рта, глаз, влагалища.
Ацикловир входит в состав многих препаратов: зови-ракс, медовир, ацикловир-гексал, виролекс, виворакс, аци-кловир-акри, ацикловир-акос, цикловир, ациклостад.
Ацикловир нашел свое применение для лечения всех форм герпетической инфекции. Благодаря его высокой лечебной активности практически с момента его применения он стал «золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии. Основные достоинства ацикловира — выраженная противогерпетическая активность, малая ток-сичность, наличие нескольких лекарственных форм (мазь, таблетки, крем, суспензия, раствор для внутривенного введения). Все это позволяет широко и эффективно использовать препарат в медицинской практике.
В последние годы стали обнаруживаться и недостатки ацикловира. К ним можно отнести слишком низкую всасываемость в кишечнике или, как говорят врачи, низкую биодоступность. Поэтому таблетированную форму ацикловира приходится применять по 4-5 раз в день, что при длительном курсе лечении доставляет массу неудобств.
Кроме того, в процессе длительного применения ацикловира у 5-7% пациентов, страдающих рецидивирующим герпесом, стала появляться устойчивость к нему.
На основе ацикловира разработан препарат второго поколения валтрекс (валацикловир), представляющий собой L-валиновый эфир ацикловира. Механизмы действия валтрекса и ацикловира отличаются только на первом этапе: в кишечнике и печени валтрекс расщепляется под действием фермента и освобождается от эфирной «надстройки», полностью (около 99%) превращаясь в ацикловир, который далее включается в синтез дефектных вирусных ДНК. Эфирная «надстройка» обеспечивает высокий уровень всасываемости таблетированной формы препарата, повышая его биодоступность в 3,3-5,5 раза по сравнению с ацикловиром. Даже после его приема в виде таблеток в сыворотке крови и других внутренних средах создается такая же концентрация препарата, которая достигается только при внутривенном введении ацикловира. Именно это позволяет пациенту уменьшить число приемов препарата до 2 раз в день.
Показания к применению:
♦ опоясывающий герпес (в том числе боли при острой и постгерпетической невралгии);
♦ инфекции кожи и слизистых оболочек, вызван-ные вирусом простого герпеса (в том числе впервые выявленный и рецидивирующий гениталь-ный герпес);
♦ профилактика рецидива простого герпеса;
♦ профилактика цитомегаловирусной инфекции на фоне иммунодефицита (при ВИЧ-инфекции, трансплантации органов и костного мозга, химиотерапии онкологических заболеваний и др.).
Противопоказания. Повышенная чувствительность к ацикловиру и другим, близким по структуре, средствам, детский возраст до 12 лет.
Ограничения к применению: беременность, кормление грудью. Можно применять только в том случае, если ожидаемый эффект лечения превышает потенциальный риск для плода и ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных и кормящих женщин не проведено).
Побочные действия. Головная боль, тошнота. При длительном приеме в высоких дозах (8 г в сутки) возможны почечная недостаточность и гемолитическая анемия (малокровие).
Меры предосторожности. С большой осторожностью назначают при любых состояниях, сопровождающихся иммунодефицитом, особенно при пересадке почек и костного мозга (возможен смертельный исход), при распространенном опоясывающем герпесе и первичном генитальном герпесе, сопутствующих нарушениях функции почек. Пожилым пациентам во время лечения рекомендуется увеличить объем потребляемой жидкости. В случае генитального герпеса следует избегать половых контактов, так как препарат не предохраняет от передачи инфекции.
К настоящему времени более 50 миллионов человек успешно прошли лечение ацикловиром и его аналогами местно, орально и парентерально, короткими и многолетними курсами. Некоторые пациенты принимали ацикло-вир непрерывно около 10 лет. Были отмечены высокая эффективность, хорошая переносимость препаратов и отсутствие значимых побочных эффектов. Не наблюдалось и тератогенных эффектов ацикловира и валтрекса при приеме во время беременности.
В результате усилий ученых появился еще один противогерпетический препарат — фамцикловир (фамвир). Он представляет собой таблетированную форму препарата пенцикловир (вектавир), который выпускается в виде крема и используется для наружного применения.
Фамцикловир так же, как ацикловир или валтрекс, является синтетическим аналогом гуанозина и по механизму противогерпетического действия не отличается от ацикловира. После приема внутрь фамцикловир быстро превращается в пенцикловир, обладающий противовирусной активностью в отношении практически всего семейства герпесвирусов. Кроме того, пенцикловир обладает активностью и в отношении недавно обнаруженных устойчивых к ацикловиру штаммов ВПГ. Попадая в зараженные вирусом клетки, пенцикловир под действием вирусного фермента тимидинкиназы быстро превращается в активную форму — пенцикловира трифосфат.
Фамцикловир обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с ацикловиром.
♦ Является единственным противовирусным препаратом, уменьшающим длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае.
♦ Обладает высокой скоростью взаимодействия с тимидинкиназой вируса (в 100 раз выше) и более выраженным свойством блокировать размножение вируса между приемами препарата.
♦ Обладает самой высокой биодоступностью (77% против 10-20% у ацикловира) и самым длительным периодом нахождения в инфицированной вирусом клетке (до 20 часов).
♦ Постоянная концентрация препарата в инфицированных клетках обеспечивает длительный противовирусный эффект и дает возможность реже принимать препарат.
♦ Обладает свойством проникать в оболочки нервных волокон.
♦ Время, необходимое для достижения максимальной концентрации препарата в зараженной клетке, почти в 2 раза меньше, чем у ацикловира.
Фармакологическое действие. Обладает активностью в отношении ВПГ 1-го и 2-го типов, ВГЧ-3, а также вируса Эпштейна-Барра и цитомегаловируса. Пенцикловир активен и в отношении недавно обнаруженных устойчивых к ацикловиру штаммов ВПГ. Было доказано, что частота возникновения устойчивости к фамци-кловиру не превышает 0,3%- Назначение фамциклови-ра существенно снижает выраженность и длительность постгерпетической невралгии у пациентов с опоясывающим герпесом. Показания:
♦ заболевания, вызванные ВГЧ-3 (опоясывающий герпес, включая опоясывающий герпес с глазными осложнениями);
♦ заболевания, вызванные ВПГ (первичная инфек-ция, обострение хронической инфекции).
Рекомендуемая доза. 250 мг 3 раза в сутки или 500 мг 2 раза в сутки или 750 мг 1 раз в сутки в тече-ние 7 дней (острая фаза заболевания). При офтальмо-герпесе рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.
При заболевании, вызванном ВГЧ 3-го типа, у пациентов со сниженным иммунным статусом рекомендуемая доза составляет 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней.
При заболевании, вызванном ВПГ 1-го и 2-го типов, пациентам с нормальным иммунным статусом рекомендуется 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней (при первичной инфекции), со сниженным иммунным статусом — 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Лечение следует начинать как можно раньше, сразу после появления первых симптомов заболевания.
При рецидивах хронической инфекции взрослым назначают по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Лечение следует начинать уже в продромальном периоде или сразу после появления симптомов заболевания.
Для лечения рецидивирующей герпетической инфекции назначают по 250 мг 2 раза в сутки. В некоторых случаях врачи рекомендуют сделать перерыв в приеме препарата для того, чтобы оценить возможные изменения в течении заболевания.
У ВИЧ-инфицированных пациентов эффективная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к фамцикловиру.
Побочное действие. Крайне редко — головная боль, тошнота.
Меры предосторожности. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы препарата. Режим дозирования фамцикловира определяют в соответствии с показателями клиренса* креатинина — азотсодержащего вещества, содержащегося в клетках мышц и мозга в качестве запасного энергетического материала.
Ацикловир, валацикловир и фамцикловир являются средствами «скорой помощи» при любых формах герпеса. Недостатком этих препаратов является их эффективность только при наличии в зараженной клетке активного вирусного фермента — тимидинкиназы. Нередко этот фермент изменяет свою активность после длительного приема этих препаратов, и тогда они становятся неэффективными. В этом случае развивается устойчивость или резистентность вируса.
Следует упомянуть и еще об одном препарате — ар-бидоле. Противовирусная активность арбидола обусловлена его иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами. Арбидол рекомендуется включать в комплексное лечение рецидивирующего генитального герпеса по 0,2 г 2 раза в день во время еды в течение 10-14 дней. Применяют его и между курсами вакцинотерапии для профилактики рецидивов герпеса по 0,2 г 1 раз в день во время еды в течение 2-3 недель.
Известен целый ряд препаратов с различным ме-ханизмом противовирусного действия, которые можно применять при герпесе: бривудин, рибамидил, мети-сазон.
Исследования показали, что чувствительность разных герпесвирусов к ациклическим нуклеозидам существенно различается. Наиболее чувствительными оказались, последовательно по убывающей: ВПГ 1-го и 2-го типов, ВГЧ-3, ВГЧ-5, ВГЧ-4. Причем разница в их чув-ствительности достигает сотен (ВПГ и ВГЧ-3) и тысяч (ВГЧ-5 и ВГЧ-4) раз. Поэтому в настоящее время ациклические нуклеозиды применяются практически только при герпесвирусных инфекциях, вызванных ВПГ 1-го и 2-го типов, ВГЧ-3, и только для профилактики цитоме-галовирусной инфекции.
Как показали специальные исследования и клиническая практика, лечебная эффективность химиотерапии зависит от нескольких факторов:
♦ биодоступности препарата (всасываемость в кишечнике);
♦ чувствительности герпесвируса к конкретному препарату;
♦ правильности применяемой дозы;
♦ продолжительности курса химиотерапии;
♦ сроков начала лечения;
♦ производственного качества химиопрепарата.
В среднем в зависимости от перечисленных факторов лечебная эффективность химиотерапии при ВПГ-инфек-циях составляет 75-90%, при ВГЧ-3-инфекциях — 60-80%, а профилактическая при заболевании, вызванном ВГЧ-5, - 25-70%, при ВПГ-инфекциях - 75-100, при ВГЧ-3-инфекциях - 50-80%.
Следует еще раз напомнить, что современные проти-вогерпетические химиопрепараты препятствуют только активному размножению вируса простого герпеса в пораженных клетках. Они обладают высокой эффективностью и не имеют токсических, тератогенных (повреждающих зародыш) и мутагенных свойств. Противовирусная химиотерапия способствует улучшению самочувствия у большинства пациентов с явными признаками заболевания. Однако противовирусные препараты не действуют на вирус, находящийся внутри клеток в скрытом состоянии, и, следовательно, не препятствуют появлению обострений, или рецидивов, после прекращения лечения. Кроме того, пока нет достоверных данных о воздействии этих препаратов на иммунную систему организма, недостаточно сведений о возможности их длительного ис-пользования, и, что особенно важно, существуют определенные ограничения, связанные с их высокой стоимостью. |
|
|
